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《生化危機4》的意義不僅僅在於成就了這個系列新的輝煌，更重要的是將另一種形態的背後視角動作射擊遊戲的理念呈現給全世界，因此儘管沒有了系列創始人，但“生化5”無論如何也不可能走回老路，只能照著前輩的模式繼續往下探索。

發售於2009年3月5日的《生化危機5》是三上真司離開卡普空之後，由一批新生代製作人加上不少該系列的老前輩共同打造的作品，竹內潤代替前作的小林裕幸擔綱製作人，擅長動作遊戲的稻船敬二擔任監督，再加上曾經參加過系列首作以及《生化危機2》開發的老資格導演安保康弘與音效設計師內海秀明，卡普空顯然希望藉助這種反差明顯的陣容讓《生化危機5》既保留該系列一貫的驚悚與懸疑，又能在其他什麼方面做出創新。

最能反映這種思想的無疑是一老一新兩位男女主人公，一代男主克里斯·雷德菲爾德加上一位從外觀到經歷都和之前作品沒有任何關聯的全新人物希瓦，特別是女主的造型完全顛覆了之前延續多年的傳統，一開始讓人有些難以接受。隨著劇情發展，玩家又發現了一個又一個神展開，失去心智後變得愈發性感的吉爾是遊戲最大的花瓶，威斯克在結局的意外身亡更是遭到無數詬病——誰都知道三上真司是把威斯克當做整個系列的終極BOSS塑造的，就這麼簡簡單單葬身岩漿，還讓後面的故事怎麼編？

很顯然製作組是想借這樣一個手段徹底宣告與三上真司的告別，儘管是他奠定了整個遊戲的基調，後來又主導了生化4大刀闊斧的改革，但既然人已經離開，“生化危機”的牌子都不可能輕易丟掉，自然得尋找一些新的出路。

只不過如果深究遊戲核心的話，生化5相對於前作其實也沒有那麼大的進步，平台升級了一代變成PS3、Xbox 360以及後來的PC，畫面效果的進步理所當然，藉此製造出的強烈戰鬥爽快感並沒有跳出生化4的大框架。不過愈發成熟的MT Framework引擎還是值得表揚，配合一些大膽的鏡頭製造了很多令人印象深刻的遊戲場面，包括貼圖表面紋理、各種特效、物件破壞等細節的處理也均屬上乘。

本作的電鋸男、大斧男存在感極強

就像好萊塢動作電影一樣，不需要搞太複雜的背景與糾葛，簡單直接的開槍和爆炸，一萬年不變的邪不勝正，將“恐怖生存”這一系列傳家寶也是最大的束縛拿掉之後，《生化危機5》展現出純粹的動作射擊遊戲樂趣，並且用這個特質以及更加國際化、電影化的情節完成了向更加大眾化的遊戲類別的轉型，這是它之所以能取得全球破千萬出貨這一系列巔峰成績的基礎。

很多老玩家都抱怨《生化危機5》胡編亂造，離系列核心思想越來越遠，這構成了玩家群體中對這部作品的主流評價，但另一方面也不能忽略那些因為生化5而感受到了日式越肩視角動作射擊遊戲魅力的玩家，從某種意義上說他們對產品路線的影響比傳統的核心群體還要大得多